События Dead Rising 2 происходят через пять лет после завершения истории первой части игры Dead Rising, в которой население США оказалось заражено странным вирусом, превращающим людей в живых мертвецов. События игры разворачиваются в вымышленном городе Фортуна (Fortune), созданном по образу и подобию Лас-Вегаса, штат Невада. 

Вам предстоит исполнить роль Чака Грина (Chuck Greene), бывшего чемпиона мотогонок, и сразиться с ордами зомби, чтобы спасти свою дочь Кэти (Кaty), зараженную вирусом. Чтобы спасти девочку, вам необходимо либо отыскать в Фортуне вакцину «Зомбрекс» (Zombrex), либо приобрести ее у неигровых персонажей, которые встретятся вам по ходу игры. 

Однако есть одна загвоздка: вас обвиняют во вспышке эпидемии в Фортуне. Правительственные войска узнают об этом из радиорепортажа и собираются в течение трех дней вывести на улицы города войска, чтобы захватить вас. Значит на поиски лекарства у вас всего 72 часа. Обстановка напряжена до предела, военные сидят у вас на хвосте, а зомби уже дышат в затылок. Удастся ли вам найти выход? 

Битва за выживание на улицах зараженного города уже началась. 

Уничтожайте нежить, используя как привычное оружие (например, пистолеты и палаши), так и подручные средства: колеса рулетки, стики крупье и чучело марлина. 

Добавьте в свой арсенал уникальное оружие: пилораму (бензопилу, прикрепленной к веслу) и ковшебур. 

Проверьте свои силы в многопользовательской игре для четырех игроков в PlayStation Network. Здесь вас ждут самые разнообразные задания: например, запрыгнуть в огромный шар и, управляя им, передавить врагов или порубить зомби, гоняя на мотоцикле с прикрепленными к рулю бензопилами.